Desinfektionsmittel – Auswahl für den Einsatz in der Pharmaindustrie

Einführung

Die Reinigung und Desinfektion von Oberflächen sind wichtige Schritte für die Aufrechterhaltung der Sauberkeit der pharmazeutischen Produktion. Beispielsweise erfordert die USP (United States Pharmacopoeia – das amerikanische Pendant zum deutschen Arzneibuch), dass strikte Abläufe bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten befolgt werden (wie in Kapitel 797 USP ausgeführt) (1). Eine Maßnahme, um mikrobielle Kontrolle innerhalb eines Reinraumes zu erreichen, ist die Verwendung von definierten Reinigungstechniken für Wände, Decken, Böden und Oberflächen in Arbeitshöhe sowie die Anwendung von geeigneten Reinigungs- und Desinfektionsmitteln.

Eine der schwierigen Aufgaben von Pharmaunternehmen ist die Auswahl von Desinfektionsmitteln, insbesondere die Sicherstellung, dass die ausgewählten Desinfektionsmittel geeignet sind und die Wirksamkeit der Desinfektionsmittel in regelmäßigen Abständen bewertet wird (2). Die Notwendigkeit für eine wissenschaftliche Begründung für die Auswahl von Desinfektionsmitteln ist in der USP Kapitel 1072 "Auswahl eines Desinfektionsmittels für die Verwendung in einer pharmazeutischen Produktionsumgebung" (3) skizziert. Desinfektionsmittelanbieter können mit Pharmaunternehmen zusammenarbeiten, um ihnen bei der Auswahl der am besten geeigneten Arten von Desinfektionsmitteln zu helfen. Die Auswahl eines Desinfektionsmittels schließt die sorgfältige Prüfung einer Reihe von Faktoren ein und dieser Artikel skizziert die wichtigsten Faktoren, die berücksichtigt werden müssen.

Desinfektionsmittel

Ein Desinfektionsmittel ist eine einer vielfältige Gruppe von Chemikalien, die die Anzahl der vorhandenen Mikroorganismen (normalerweise auf einem unbelebten Objekt) reduziert. Es gibt verschiedene "offizielle" Definitionen des Desinfektionsprozesses und der Desinfektionsmittel; eine der einfachsten stammt aus der ISO-Norm zur Aseptischen Verarbeitung (ISO 13408-11), in der ein Desinfektionsmittel definiert ist als "[ein] chemischer oder physikalischer Wirkstoff, der vegetative Mikroorganismen inaktiviert, aber nicht zwangsläufig hochresistente Sporen" (4).

Desinfektionsmittel unterscheiden sich in ihrem Wirkungsspektrum, Wirkungsweisen und Wirksamkeit. Einige sind bakteriostatisch, womit die Möglichkeit des bakteriellen Populationswachstums angehalten wird. Hier kann das Desinfektionsmittel durch die Interaktion mit Nukleinsäuren, die Hemmung von Enzymen oder das Durchdringen in die Zellwand selektive und reversible Veränderungen hervorrufen. Sobald das Desinfektionsmittel vom Kontakt mit Bakterienzellen entfernt wird, könnte die überlebende Bakterienpopulation potenziell wachsen. Andere Desinfektionsmittel sind bakterizid, indem sie bakterielle Zellen durch verschiedene Mechanismen zerstören, darunter die Hervorrufung struktureller Schäden an der Zelle; Autolyse (Selbstauflösung); Zelllysis und den Austritt oder Koagulation von Zytoplasma (5). Innerhalb dieser Gruppen variiert das Wirkungsspektrum: So sind einige Desinfektionsmittel nur gegen vegetative grampositive und gramnegative Mikroorganismen wirksam, während andere gegen Pilze wirksam sind. Einige Desinfektionsmittel sind sporizid, insofern sie die Zerstörung von Endosporen bildenden Bakterien (das sind die schwierigsten Formen von Mikroorganismen, die es von Reinraum-Oberflächen zu beseitigen gilt) verursachen können. Jedoch muss ein chemischer Wirkstoff nicht sporizid sein, um als "Desinfektionsmittel" oder als "Biozid" eingestuft zu werden (6). Die bakteriostatischen, bakteriziden und sporiziden Eigenschaften eines Desinfektionsmittels werden von viele Variablen beeinflusst, nicht zuletzt von ihren Wirkstoffgruppen.

Auswahl von Desinfektionsmitteln

Es gibt viele verschiedene Arten von Desinfektionsmitteln für den Einsatz in der Pharmaindustrie (7), mit verschiedenen Wirkungsspektren und Wirkungsweisen. Die Wirkungsmechanismen sind nicht immer vollständig bekannt und werden immer noch untersucht. Eine Reihe von verschiedenen Faktoren muss als Teil des Selektionsprozesses berücksichtigt werden, darunter die Wirkungsweise, und auch Wirksamkeit, Verträglichkeit, Kosten und unter Bezugnahme auf aktuelle Gesundheits- und Sicherheitsstandards (8) .

Bei der weitergehenden Prüfung dieser Kriterien sind die Hauptpunkte bei der Auswahl eines Desinfektionsmittels zu berücksichtigen:

  1. Ein Desinfektionsmittel muss ein breites Wirkungsspektrum haben. Dies bezieht sich auf die Fähigkeit des Desinfektionsmittels, verschiedene Arten von Mikroorganismen und Mikroorganismen abzutöten, die sich in verschiedenen physiologischen Zuständen befinden.
  2. Ob es eine Anforderung ist, dass das Desinfektionsmittel sporizid ist. Diese Anforderung beeinflusst die Art des gekauften Desinfektionsmittels. Sporizide Desinfektionsmittel haben tendenziell größere Bedenken hinsichtlich des Arbeitsschutzes, und einige, vor allem chlorbasierte Desinfektionsmittel, greifen bestimmte Oberflächenarten an und verursachen Verfärbungen und Abrasion.
  3. Das Desinfektionsmittel muss schnell wirken, mit einer idealen Kontaktzeit von weniger als zehn Minuten. Die Kontaktzeit ist die Zeit, die das Desinfektionsmittel benötigt, um sich an den Mikroorganismus zu binden, die Zellwand und Membran zu durchqueren und seinen spezifischen Zielort zu erreichen. Je länger die Kontaktzeit, desto länger muss vor dem Gebrauch der Oberfläche oder des Gegenstands gewartet werden.
  4. Die ausgewählten Desinfektionsmittel müssen verschiedene Wirkungsweisen haben. Einige verschiedene Arten von Desinfektionsmitteln und ihre verschiedenen Wirkungsweisen werden nachstehend erläutert. Die Betonung der verschiedenen Wirkungsweisen ist auch an die behördliche Erwartung, dass Desinfektionsmittel rotiert werden, gebunden, gebunden.
  5. Einige Desinfektionsmittel erfordern bestimmte Temperatur- und pH-Bereiche, um ordnungsgemäß zu funktionieren. Eine Desinfektionsmittelart kann beispielsweise in eine Kühlraum aufgrund der niedrigeren Temperaturen nicht wirksam sein. Der Grund dafür ist, dass die Validierungsstandards für Desinfektionsmittel die bakterizide Aktivität bei 20°C messen und das Desinfektionsmittel daher möglicherweise bei höheren oder niedrigeren Temperaturen nicht so wirksam ist.
  6. Vor der Verwendung von Desinfektionsmitteln ist es wichtig, dass so viel Schmutz und Dreck wie möglich entfernt wird. Dies erfordert die Anwendung eines Reinigungsmittels. Einige Desinfektionsmittel sind mit bestimmten Reinigungsmitteln nicht kompatibel. Unter solchen Umständen könnten Reinigungsmittelrückstände den Wirkstoff im Desinfektionsmittel neutralisieren. Jedes gekaufte Desinfektionsmittel sollte mit dem eingesetzten Reinigungsmittel kompatibel sein.
  7. Andere Desinfektionsmittel hinterlassen Rückstände auf Oberflächen. Während dies eine Fortsetzung einer antimikrobiellen Aktivität bedeuten kann, können Rückstände auch zu klebrigen Oberflächen oder der Inaktivierung von anderen Desinfektionsmitteln führen.
  8. Verschiedene Desinfektionsmittel sind nicht mit allen Oberflächenarten kompatibel. Die Desinfektionsmittel dürfen das Material nicht beschädigen, auf dem sie eingesetzt werden (obwohl es anerkannt ist, dass wiederholte Anwendungen über mehrere Jahre einige Korrosion verursachen können). Für aggressivere Desinfektionsmittel ist manchmal ein Abwischen mit Wasser oder einem weniger aggressiven Desinfektionsmittel wie einem Alkohol notwendig, um die Rückstände zu entfernen. In Ergänzung, dass einige Desinfektionsmitteln eine ätzende Wirkung haben, können andere von Gewebe, Gummi usw. absorbiert werden, was ihre bakteriziden Eigenschaften mindert (9).
  9. Die Desinfektionsmittel müssen die Anforderungen der Validierungsstandards beim Messen der bakteriziden, fungiziden und, soweit angemessen, sporoziden und viruziden Wirkung erfüllen. Es gibt detaillierte Standards, die beschreiben, wie Desinfektionsmittel validiert werden sollten. Teile davon werden vom Hersteller durchgeführt, und einige durch das Pharmaunternehmen, das die Desinfektionsmittel gegen eine Reihe von verschiedenen Oberflächen kauft.
  10. Die Ausführung der Desinfektionsmittel ist eine wichtige Wahl, ob als vorverdünnten Präparat in einem Trigger-Spray oder als ein gebrauchsfertiges Konzentrat oder ein imprägniertes Wischtuch. Wir bieten eine breite Palette verschiedener Ausführungen von Desinfektionsmitteln.
  11. Das Desinfektionsmittel muss in Bezug auf Arbeitsschutzstandards relativ sicher anwendbar sein. Hier ist das Hauptbedenken das Wohlergehen des Anwenders. Eine ähnliches Bedenken ist die Auswirkung auf die Umwelt.
  12. Die Kosten für das Desinfektionsmittel sind auch ein zu berücksichtigender Faktor, vor allem wenn es auf einer großen Fläche verwendet wird.
  13. Wenn das Desinfektionsmittel für den Einsatz in einem aseptischen Abfüllungsbereich erforderlich ist, muss es steril gefiltert oder in einem geeigneten eingepackten Behältnis steril geliefert werden. Viele Desinfektionsmittelhersteller bieten Desinfektionsmittel, die steril gefiltert wurden (durch einen 0.2 µm Filter) und in gammabestrahlten Behältnissen mit äußerer Umverpackung geliefert werden.

Die Durchführung einer solchen Prüfung, basierend auf den oben genannten Faktoren vor dem Kauf eines Desinfektionsmittel, schützt nicht vor der inkorrekten Verwendung des Desinfektionsmittels innerhalb der pharmazeutischen Produktionsstätte. Jedes Desinfektionsmittel wird nur wirksam sein, wenn es in der richtigen Konzentration und auf relativ sauberen Oberflächen mit geeigneten Reinraum-Mopps oder Tüchern angewendet sowie die korrekte Kontaktzeit eingehalten wird.

Neben Oberflächendesinfektionsmitteln sind außerdem Handdesinfektionsmittel (für Reinraum-Mitarbeiter entweder zur Anwendung auf der Haut oder den behandschuhten Händen) als Teil eines umfassenden Desinfektionsprogramms erforderlich.

Arten von Desinfektionsmitteln

Desinfektionsmittel haben aufgrund ihrer chemischen Diversität unterschiedliche Wirkungsmechanismen gegen mikrobische Zellen. Verschiedene Desinfektionsmittel zielen auf unterschiedliche Stellen in der mikrobischen Zelle ab. Dazu gehören die Zellwand der Zytoplasmamembran (wo die Phospholipiden-Matrix und Enzyme verschiedene Ziele bieten) und das Zytoplasma. Einige Desinfektionsmittel wirken, nach dem Eintritt in die Zelle entweder durch Unterbrechung der Membran oder durch Diffusion, auf intrazelluläre Komponenten ein. Es gibt verschiedene Ansätze zur Kategorisierung und Unterteilung von Desinfektionsmitteln, darunter die Gruppierung nach chemischer Natur, Wirkungsweise oder nach bakteriostatischer und bakterizider Wirkung auf Mikroorganismen (10). Einige unterschiedliche Desinfektionsmittelarten sind:

Nichtoxidierende Desinfektionsmittel

Der Großteil dieser Gruppe von Desinfektionsmitteln hat spezifische Wirkungsweisen gegen Mikroorganismen, hat aber in der Regel ein schmaleres Wirkungsspektrum gegenüber oxidierenden Desinfektionsmitteln. Zu dieser Gruppe gehören: Alkohole, Aldehyde (die eine unspezifische Wirkung bei der Denaturierung der bakteriellen Zellproteine haben und eine Gerinnung des Zellenproteins verursachen können), Amphotere (die sowohl einen anionischen als auch einen kationischen Charakter haben und über ein relativ breites Wirkungsspektrum verfügen), Phenole (einige Phenole schädigen die Bakterienzelle durch Unterbrechung der Protonenbewegungskraft, während andere die Zellwand angreifen und den Austritt von Zellbestandteilen und Proteindenaturierung verursachen) und quaternäre Ammoniumverbindungen (QAC), die zu den am häufigsten verwendeten Desinfektionsmitteln in der Pharmaindustrie gehören.). Die Wirkungsweise des QACs liegt auf der Zellmembran, was zum Austritt von Zytoplasma und Zytoplasmagerinnung durch das Zusammenwirken mit Phospholipiden (11).

Oxidierende Desinfektionsmittel

Diese Desinfektionsmittel haben in der Regel nicht-spezifische Wirkungsweisen gegen Mikroorganismen. Sie haben ein breiteres Wirkungsspektrum als nicht-oxidierenden Desinfektionsmittel, wobei die meisten Typen Endosporen schädigen können, können jedoch größere Risiken für die menschliche Gesundheit darstellen und benötigen daher eine stärkere Kontrolle. Zu dieser Gruppe gehören: Halogene wie Jod und Oxidationsmittel wie Peressigsäure, chemische Sauerstoffdepots und Wasserstoffperoxid.

Handdesinfektionsmittel

Es gibt viele handelsübliche Handdesinfektionsmittel, von denen die am häufigsten verwendeten Typen alkoholbasierte Gele oder alkoholische Handeinreibemittel sind. Bei Handdesinfektionsmitteln ist der wichtigste Faktor die Handreibetechnik, da die Handdesinfektionsmittel am wirksamsten durch das Einreiben in die Hände ist (12).

Desinfektionsmittel-Rotation

Bei der Auswahl von Desinfektionsmitteln entscheiden sich viele Pharmahersteller dafür, zwei Desinfektionsmittel "im Einsatz" zu haben und manchmal ein drittes Desinfektionsmittel als Reserve für den Fall einer größeren auftretenden Kontaminationsvorfalls, wie etwa eine Zunahme der Gesamtkeimzahl-Kontamination, die sich bei routinemäßig verwendeten Desinfektionsmittel als resistent erweist oder schwer zu beseitigen ist. Das Reserve-Desinfektionsmittel wird oftmals leistungsfähiger und sporizid sein, wie z. B. Oxidationsmittel, die routinemäßige Verwendung ist aber wegen wahrscheinlicher Schäden an Ausstattung und Räumlichkeiten beschränkt. In der Regel werden die beiden primären Desinfektionsmittel rotiert. Dies ist eine Anforderung der Aufsichtsbehörden und die höchste Druck dafür kommt aus Europa mit dem EU-GMP-Leitfaden, der besagt, dass "wo Desinfektionsmittel verwendet werden, sollten mehr als eine Art zum Einsatz kommen" (Annex 1). Diese Worte werden normalerweise als Anforderung für zwei verschiedene rotierende Desinfektionsmittelarten interpretiert. Die USP () ist dagegen weniger anspruchsvoll und wirft einige Fragen über die wissenschaftliche Notwendigkeit der Rotation auf. Das Argument für die Rotation zweier Desinfektionsmittel ist die Möglichkeit der Entwicklung resistenter Mikroorganismen-Stämmen zu reduzieren. Während das Phänomen der mikrobischen Resistenz ein Thema von großer Bedeutung für Antibiotika ist, gibt es nur wenige Daten zur Unterstützung der Entwicklung von Resistenzen gegen Desinfektionsmittel (13). Dies trifft besonders bei der Anwendung auf trockenen Umgebungen wie Reinräumen zu, wo mikrobielle Replikation als primärer Prozess zum Widerstandaufbau minimal ist. Obwohl es begrenzte wissenschaftliche Belege zur Unterstützung des Desinfektionsmittewiderstands gibt (14), besteht die Notwendigkeit, behördliche Erwartungen zu erfüllen und viele Pharmaunternehmen führen Bestimmungen für die Desinfektionsmittelrotation ein. Bei der Verwendung von Desinfektionsmitteln mit verschiedenen Wirksamkeitsweisen ist eines der ausgewählten Desinfektionsmittel häufiger sporizid. Die Häufigkeit der Rotation basiert tendenziell auf Umweltüberwachungsdaten. Da diese Daten in regelmäßigen Abständen für Tendenzen überprüft werden sollten, kann die Häufigkeit der Reinigung und Desinfektion risikobasiert sein.

Zusammenfassung

Dieser Artikel hat einige der wichtigsten Kriterien für die Auswahl von Desinfektionsmitteln in der Pharmaindustrie untersucht und einige der wichtigsten verfügbaren Desinfektionsmittelarten betrachtet. Obwohl die Auswahl wichtig ist, spielt es kaum eine Rolle, wie sorgfältig die Auswahl war, wenn die Desinfektionsmittel nicht nach den Standardarbeitsanweisungen (Standard Operation Procedures) eingesetzt und angewendet werden und sich die Wirksamkeit der Desinfektionsmittel somit verringert. Es ist auch wichtig zu betonen, dass die Leistung eines Desinfektionsmittels nach dessen Auswahl in regelmäßigen Abständen überprüft werden sollte. Eine solche Überprüfung ist im Vergleich zur Wirkung des Desinfektionsmittel auf das Oberflächenmaterial und die gesammelten Umwelt-Monitoring-Daten zu sehen. Vorausgesetzt, dass das Ziel der Desinfektionsmittels das Töten von Mikroorganismen und die Reduktion der Oberflächen-Gesamtkeimzahl ist, dann ist der reale Test seiner Wirksamkeit die Zahl der durch Umwelt-Monitoring gefundenen Mikroorganismen und die gefundenen Mikroorganismenarten (die "Mikroflora"). Die Auswahl von Desinfektionsmitteln ist also keine einmalige Entscheidung; sie muss Bestandteil der laufenden Qualitätskontrollen von Pharmaunternehmen bleiben.

Literaturverzeichnis

(1) United States Pharmacopoeial Convention, Inc. United States Pharmacopeia 28-National Formulary 23. Rockville, MD: US Pharmacopoeial Convention, Inc.

(2) Sandle, T. Review of Current Approaches for the Validation of Disinfectants,PharMIG News, No. 15, March / April 2004, pp10-15

(3) United States Pharmacopoeial Convention, Inc. United States Pharmacopeia 28-National Formulary 23. Rockville, MD: US Pharmacopoeial Convention, Inc.

(4) ISO 13408 Aseptic processing of health care products -- Part 1: GeneralRequirements, 2008, International Standards Organisation, Geneva, Switzerland

(5) Cooper MS. Biocides, Disinfectants and Preservatives, The MicrobiologicalUpdate, June 2000, 18(3): 1–4.

(6) Sandle, T.: ‘Selection and use of cleaning and disinfection agents inpharmaceutical manufacturing’ in Hodges, N and Hanlon, G. (2003): ‘IndustrialPharmaceutical Microbiology Standards and Controls’, Euromed Communications,England

(7) Block S. 1977; Disinfection, Sterilisation and Preservation, Third Edition, Lea andFebiger, Philadelphia.

(8) Sandle, T. Selection of Laboratory Disinfectants, The Journal, Institute of ScienceTechnology, Summer 2006, pp16-18

(9) Pharmig. A Guide to Disinfectants and their Use in the Pharmaceutical Industry.Pharmaceutical Microbiology Interest Group, 2006, England.

(10) Denyer SP and Stewart GSAB. Mechanisms of action of disinfectants,International Biodeteriroration and Biodegradation, 1998; 41: 261-268

(11) McDonnell G and Russell A. Antiseptics and Disinfectants: Activity, Action andResistance, Clinical Microbiology Reviews, Jan. 1999; 147–179.

(12) Namura S, Nishijima S, McGinley J and Leyden J. A study of the efficacy of antimicrobial detergents for handwashing: using the full-hand touch plates method,The Journal of Dermatology, 1993; 20: 88–93

(13) Anon. Bacteriotherapy: the time has come, British Medical Journal, 18th August2001, 353–354(14) Madigan M, Martinko J and Parker J. Brock Biology of Micro-organisms, eighthedition, 1997, Prentice Hall, 408–409

 

Autor: Dr. Tim Sandle (Pharmaceutical Microbiology)

Deutsche Übersetzung: Stefan Kainz