Reinraum-Reinigung

Die Reinraum-Reinigung erfordert viele spezialisierte Produkte. Dr. Tim Sandle, Leiter der Abteilung Mikrobiologie bei Bio Products Laboratory, befasst sich mit der Bedeutung der Produktauswahl und den Reinigungstechniken in der Pharmaherstellungsumgebung.

Die Arzneimittelherstellung erfolgt in einer Reihe von besonders kontrollierten Umgebungen – Reinräumen. Ein Reinraum oder ein ein sauberer Zone ist einfach ein Bereich, der sowohl in Bezug auf Partikelanzahl (wie in der internationalen Reinraum-Norm ISO 14644 definiert) als auch Mikrobenanzahl (wie in der zweiten Reinraum-Norm für die Biokontaminationskontrolle, ISO 14698, definiert) sauber ist.1 Darüber hinaus sind regulatorische Anforderungen für Reinräume seitens der EU-GMP- oder FDA-Richtlinien ausgeführt.

Ein wichtiger Schritt zum Erreichen mikrobischer Kontrolle innerhalb eines Reinraums ist die Verwendung von definierten Reinigungstechniken im Verbund mit der Anwendung von Reinigungs- und Desinfektionsmitteln. Die in pharma-klassifizierten Reinräumen eingesetzten Reinigungs- und Desinfektionsmittel müssen eine hohe Qualität aufweisen und effektiv beim Abtöten von Mikroorganismen sein. Sowohl die richtige Produktauswahl als auch die Reinigungstechniken sind wichtig, insbesondere in Bezug auf einige der neueren Reinraum-Technologien.

Reinraum-Reinigung – Putzmittelauswahl

Die Arten der verwendeten Reinigungs- und Desinfektionsmittel für die Reinraum-Reinigung repräsentieren eine wichtige Entscheidung für die Pharmahersteller. Es gibt verschiedenerlei Arten von Desinfektionsmitteln mit unterschiedlichen Wirkungsspektren- und -weisen.2

Desinfektionsmittel haben unterschiedliche Wirksamkeiten. Einige sind bakteriostatisch, wo die Möglichkeit der bakteriellen Population zu wachsen angehalten wird. Hier kann das Desinfektionsmittel selektive und reversible Veränderungen in Zellen durch Interaktion mit Nukleinsäuren, Hemmung von Enzymen oder Durchdringung in der Zellwand führen. Sobald das Desinfektionsmittel vom Kontakt mit Bakterienzellen entfernt wird, könnten die überlebende Bakterienpopulation potenziell wachsen.

Andere Desinfektionsmittel sind insofern bakterizid, als sie Bakterienzellen durch verschiedene Mechanismen zerstören, darunter die Auslösung von strukturellen Schäden an der Zellen, Autolyse, Zellenzerstörung und der Austritt oder die Koagulation von Zytoplasma. Innerhalb dieser Gruppierungen schwankt das Wirkungsspektrum, wobei einige Desinfektionsmittel nur gegen vegetative Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen wirksam sind, während andere effektiv gegen Pilze sind. Einige Desinfektionsmittel sind insofern sporizid, insofern sie die Zerstörung von Endosporen-bildenden Bakterien verursachen können.

Pharmahersteller sollten mindestens zwei Desinfektionsmittel mit unterschiedlichen Wirkungsspektren bei der Reinraum-Reinigung verwenden, um den aktuelle Good Manufacturing Practices (GMP) zu entsprechen.3 Der Einsatz eines sporiziden Desinfektionsmittels für sterile Bereiche wird auf gelegentlicher Basis empfohlen, selbst wo solch ein Desinfektionsmittel nicht zur Standardsatz gehört. Bei der Auswahl von Desinfektionsmitteln ist es ratsam, sich für Hersteller zu entscheiden, die eine Auswahl an Desinfektionsmittel mit unterschiedlichen Wirkungsweisen (die darauf abzielen, mikrobielle Zellen auf verschiedene Arten zu töten) anbieten.

Damit ein Desinfektionsmittel effektiv arbeiten kann, muss "Schmutz" (z. B. Fett und Staubpartikel) zunächst mit einem geeigneten Reinraum-klassifizierten Reinigungsmittel entfernt werden. Reinigungsmittel sind in der Regel entweder sterile, neutrale Lösungen oder besitzen hinzugefügte Reinigungschemikalien wie hochwertige sterile nichtionische Tenside.

Bei der Auswahl eines Reinigungsmittels sollte eine Überprüfung durchgeführt werden, um festzustellen, dass es mit dem Desinfektionsmittel kompatibel ist, da einige Reinigungsmittel, bei denen es Rückstände gibt, den Wirkstoff in einigen Desinfektionsmitteln neutralisieren können. Dies kann überwunden werden, indem Reinigungsmittel vom gleichen Hersteller gekauft werden wie das Desinfektionsmittel.

Es ist wichtig, sich über den Hersteller des Desinfektionsmittels zu informieren und sich darüber sicher zu sein, dass die gekauften Reinigungsmittel von angemessener Qualität sind. Hochwertige Desinfektions- und Reinigungsmittel werden unter reinen Bedingungen hergestellt, wobei die Qualität durch geeignete Fertigungsverfahren und eine geeignete Produktverpackung bemessen wird. Bei Desinfektionsmitteln ist es auch wichtig, dass die Chemikalien nach den entsprechenden europäischen Normen getestet wurden.

Reinigungsprodukte-Ausführung: wie Reinraumtechnik erweitert hat, haben die Arten und Bereiche der Reinräume und saubere Geräte erweitert. Der Pharmahersteller sollte bei der Auswahl der Reinigungsmittel auf Produkte abzielen, die in verschiedenen Ausführungen geliefert werden. Für kleinere Schüttverluste und die Reinigung von Prozessbereichsoberflächen und Laborbänken sind sterile Desinfektionsmittel in Sprühflaschen die effektivste Ausführung.

Bei etwas größeren Bereichen sind gebrauchsfertige Desinfektionslösungen in größeren Mengen wünschenswert. Für die Reinigung von größeren Bereichen, wie Arbeitsbereichsfußböden, sind Desinfektionsmittel-Konzentrate (wo das Desinfektionsmittel von Reinraumbetreibern durch Verdünnung hergestellt wird) die am besten geeignete Ausführung. Mehrere Hersteller bieten gebrauchsfertige Produkte in verschiedenen Mengen und Konzentratlösungen, die von großem Vorteil für den Reinraumeinsatz sind.

Reinraum-Reinigung – Reinigungsmethoden für Reinräume

Die in Reinräumen eingesetzte Reinigungsmethode sollte definiert und standardisiert werden. Es spielt keine Rolle, wie effektiv die ausgewählten Reinigungsmittel sind, wenn die vom Reinraumbetreiber praktizierte Reinigungsmethode mangelhaft ist.

Dies bezieht sich teilweise auf die verwendeten Techniken und teilweise auf die Qualität der Reinigungsmaterialien. Mit den Methoden für die Reinigung und Desinfektion von Reinraum-Fußböden empfiehlt sich entweder die "Zwei-Eimer"- oder die "Drei-Eimer"-Methode. Beide Verfahren erfordern den Einsatz eines Eimers mit Desinfektionsmittel und eines Eimers mit Wasser.

Reinraumreinigung mit Zwei-Eimer-Wagen und MoppsystemBei der "Zwei-Eimer"-Methode gibt es einen "Wringer'"(für den Mopp) über dem Wassereimer. Bei der "Drei-Eimer"-Methode gibt es einen dritten Eimer, der bis auf einen aufgesetzten Wringer leer ist..Die Drei-Eimer-Methode beinhaltet (zur Veranschaulichung):

  1. Eintauchen des Mopps in das Desinfektionsmittel
  2. Wischen des Fußbodens
  3. Eintauchen des Mopps in den Eimer mit Wasser
  4. Ausspülen des überschüssigen Wassers vom Moppkopf in den dritten (leeren) Eimer
  5. Eintauchen des Mopps in das Desinfektionsmittel
  6. Wiederholung

Was solche Techniken nicht erreichen, ist die Entfernung von Desinfektionsmittelrückständen von den Böden. Um dieses Problem zu meistern, ist die letzte Stufe bei der Fußbodenreinigung und -desinfektion in der Regel ein Spülen mit sterilem Wasser für Injektionszwecke (WFI). Für Klasse A und B Bereiche ist eine sorgfältiger Betrachtung erforderlich, da jedes verwendete Wasser steril sein muss.

Tiefere Reinraumreinigung

Gelegentlich ist eine große Dekontaminationmaßnahme für einen Reinraum (z. B. infolge eines HEPA-Filter-Fehlers oder nach Wartungsarbeiten) erforderlich. Es gibt verschiedene Techniken, Reinräume zu dekontaminieren. Herkömmlich hat dies entweder die händische Reinigung und Desinfektion durch Anwender mit Mopps und Eimern oder, in den letzten Jahren, Dekontamination mit Begasungseinheiten und Chemikalien wie Wasserstoffperoxid oder Peressigsäure (die entsprechenden Gesundheits- und Sicherheitsvorschriften beachtend) involviert. Für diese Methode können Gasgeneratoren in Reinräumen an bekannten Orten platziert werden. Das Abbilden des Reinraums kann einige Zeit und Aufwand erfordern (was zusätzlich irgendeine Form der Validierung mit chemischen und biologischen Indikatoren erfordert).

Zur Unterstützung solcher Techniken sind kommerzielle Eimer- und Rollwagen-Systeme verfügbar. Für Bereiche der aseptischen Abfüllung ist es wichtig, dass diese aus einem Material hergestellt werden, die autoklavierbar sind, wie etwa Edelstahl. Bezogen auf die für die Reinigung eingesetzten Materialien sollten geeignete Mopps und Tücher verwendet werden. Die Wischtücher sollten steril sein und nur wenige Partikel abgeben. Bei Verwendung von Tücher für Oberflächen sollte das Reinigung- oder Desinfektionsmittel idealerweise auf die Oberfläche anstatt auf der Tuch gesprüht werden und für die erforderliche Kontaktzeit vor dem Wischen in Ruhe gelassen werden.

Bei Mopps sollte der Moppbezug Reinraum-kompatibel (z. B. ein Mikrofaser-basiertes Garn) und für den Einmalgebrauch sein. Für Klasse A und B Bereiche sollten die Moppbezüge steril sein. Für solche Bereiche sind auch die Mopps selbst von Wichtigkeit und sollten autoklavierbar sein.

Das Design des Mopps ist von weiterer Bedeutung und muss einfach für den Reinraumanwender nutzbar sein und eine einheitliche Anwendung der Desinfektionslösung erlauben. Einige Hersteller von Mopps haben Reinraumbetreiber konsultiert, um die Mopps auf die effizienteste und ergonomischste Weise zu gestalten.

Der Einsatz von Reinigungsprodukten mit neuen Reinraum-Technologien: In der letzten Zeit gab es eine Reihe von Fortschritten in der Reinraum-Technologien, die dazu beigetragen haben, das Risiko einer Kontamination zu reduzieren und Prozessabläufe zu optimieren.4 Dies umfasst den breiteren Einsatz von Isolatoren und Barrieresystemen für kontrollierte Bereiche (RABS, engl. Restricted Access Barrier System), die auf die Herstellung von sterilen Produkten ausgerichtet sind, insbesondere aseptisch abgefüllte Produkte.5

Diese "Reine-Luft-Geräte" werden als Barrieretechnologie eingestuft und befinden sich innerhalb von Reinräumen.6 Isolatoren sind aufgrund ihrer Konstruktion weniger anfällig für Kontaminationen als herkömmliche Reinräume. Dieser Schutz wird durch eine Barriere zwischen der inneren und äußeren Umgebung des Isolators (bei Klasse A) beibehalten.

Sowohl Isolatoren als auch RABS erfordern Reinigung. In der Vergangenheit erfolgte dies durch Abwischen (umgangssprachlich als "Sprühen und Beten"-Ansatz bezeichnet). Heute ist die häufigste und weit überlegene Methode die Dampf-Technologie. Dies ist ein automatisierter Prozess, der bei allen innerhalb der letzten 10 Jahre hergestellten Isolatoren eingesetzt wird (während viele RABS mit manuellen Methoden hygienisch gereinigt werden).

Dies erfolgt mit einem Oberflächendesinfektionsmittel in flüssiger Form, das dann in einer speziell konzipierten Kammer erhitzt wird. Da die Flüssigkeit einen Dampf bildet, wird sie in die Isolatorkammer oder den RABS-Bereich für eine validierte Haltezeit getragen. Während dieser Zeit kommt der Desinfektionsmitteldampf mit verschiedenen Oberflächen innerhalb des "Reine Luft"-Gerätes in Kontakt und zerstört die vorhandenen Mikroorganismen.

Dampf-Desinfektion bei der Reinraumreinigung

Die Desinfektionsmittel, die für Dampf-Desinfektion verwendet werden, müssen sporizid sein (Produkte wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder ähnliche Produkte, die aktiven Sauerstoff nutzen). Die Verwendung von solchen Desinfektionsmitteln erfordert eine umfangreiche Validierung mit Sporen-bildenden Mikroorganismen wie z. B. Geobacillus Stearothermophilus.

Isolatoren und RABS sollen "desinfizieren" oder "hygienisch machen", weil absolute Sterilität nicht nachgewiesen werden kann (die Reinigung ist in diesem Zusammenhang die Verringerung der Anzahl von Mikroorganismen innerhalb der reinen Umgebung). Neben der Reinigung werden Verschüttungen innerhalb des "Reine Luft"-Gerätes auftreten und gelegentlich Personaleingriffe für die händische Reinigung erforderlich machen, für die geeignete Reinigungsprodukte benötigt werden.

Wo solche Reinigungsmittel verwendet werden, ist es von großer Bedeutung, dass sie für den Isolatoreinsatz geeignet sind. Dies bedeutet, dass sie aseptisch ausgefüllt oder gammabestrahlt, und in doppelter Verpackung bereitgestellt werden müssen, um die Einführung einer Kontamination zu minimieren.

Reinigungsprodukte sind auch in Verbindung mit Einweg-Reinraumtechnologien erforderlich. Obwohl Einweg- und sterile Einmalartikel keine Sterilisation oder Reinigung erfordern, können Kontaminationsrisiken entstehen, wenn solche Artikel per Transferluken in Reinräume eingebracht werden. Daher erfordern solche 'Rein-Raus"-Geräte eine Reinigung und Desinfektion mit herkömmlichen Reinigungsverfahren und Reinigungsmitteln von angemessener Qualität sollten verwendet werden.

Dieser Artikel hat einige der wichtigsten Kriterien für die Reinraumreinigung und die geeignete Verwendung von Desinfektionsmitteln, Reinigungsmitteln und Reinigungsapparaten in der Pharmaindustrie untersucht. Während die Auswahl der richtigen Art des Reinigungsmittels und der Materialien von größter Bedeutung ist, müssen kontrollierte und sorgfältige Reinigungstechniken angewendet werden. Diese Philosophie gilt sowohl für konventionelle Reinräume als auch für die Anwendung der neueren moderneren Reinraum-Technologien.

Die endgültige Bewertung von Reinigungsprodukten und Reinigungstechniken offenbart sich durch Umweltüberwachungsprogramme in Bezug auf die gewonnene Anzahl und Arten von Mikroorganismen.7 Hierfür muss der Aufbau eines Reinraum-Reinigungssystems sorgfältig geplant werden und in das Qualitätssicherungssystem einer Organisation passen. Um solche Entscheidungen zu unterstützen, wird technische Beratung von vielen der führenden Hersteller von Reinigungsmitteln angeboten.

Literaturverzeichnis

1. W. Whyte, (2001). Cleanroom Technology: Fundamentals of Design, Testing and Operation, London, Wiley

2. T. Sandle, (2010). 'Choosing Disinfectants', Cleanroom Technology, August 2010, pp11–13

3. T. Sandle, (2003). Selection and use of cleaning and disinfection agents in pharmaceutical manufacturing in Hodges, N and Hanlon, G. (2003): Industrial Pharmaceutical Microbiology Standards and Controls, Euromed Communications, England

4. T. Sandle, and M.R. Saghee, (2010). Advances in cleanroom technologies, Express Pharma, 16–30 September 2010

5. G. Lee & B. Midcalf (eds): Isolators for Pharmaceutical Applications, 1994, HMSO, London.

6. ISO 14644 Clean rooms and associated controlled environments – Part 7: Separative Devices (clean air hoods, gloveboxes, isolators, and mini environments), 2004.

7. T. Sandle, Cleanroom Monitoring – What, Where and How Often?, PharMIG News, Issue 13, September 2003, pp9–12

 

Autor: Dr. Tim Sandle (Pharmaceutical Microbiology)

Deutsche Übersetzung: Stefan Kainz